PNAS︱冯国平实验室揭示前端丘脑环路在工作记忆中的重要作用

撰文︱张   颖

责编︱王思珍

制版︱查佳雪

全球人口正步入老龄化阶段，世界上几乎每个国家的老龄人口数量和比例正在增加。伴随着人的衰老，认知功能通常会逐渐下降[1]。虽然目前关于衰老影响认知功能的机制尚不清楚，但科学家利用功能核磁共振成像发现，部分脑区的形态，大小，以及功能性连接会与随着年龄增长带来的认知障碍呈现出一定的相关性[1-3]。其中，有一个非常有意思的脑区就是前端丘脑（anterior thalamus，ATN）[4]。研究者将小鼠的前端丘脑损毁或者利用化学遗传学的方法去抑制前端丘脑的功能发现，小鼠的认知学习能力显著衰退[5-10]。但是前端丘脑在认知过程以及在衰老中的机制尚不清楚。

前端丘脑可以分成不同的亚区：前端背区（anterior dorsal thalamus，AD）、前端腹区（anterior ventral thalamus，AV）、以及前端中区（anterior medial thalamus，AM）。因为缺乏特异性的调控手段，对于ATN不同亚区在认知功能中的作用还没有人研究过。

2022年5月10日，来自麻省理工学院的冯国平实验室在PNAS上发表了题为“Anterior thalamic circuits crucial for working memory”的文章，Dheeraj S. Roy和张颖为论文的共同第一作者。利用实验室最新的转基因小鼠，通过特异性调控前端丘脑不同亚区，该团队发现AV特异性地介导了工作记忆的储存；伴随着小鼠的衰老，工作记忆衰退，同时伴随着前端丘脑神经元兴奋性的降低；利用光遗传的方法提高这群神经元的活动可以显著改善老年鼠的工作记忆功能。

文章中，研究人员利用T迷宫的试验装置来研究小鼠的工作记忆功能。利用C1ql2-Cre转基因小鼠[11]，研究人员用光遗传的方法特异性抑制前端丘脑不同亚区发现，AD特异性参与工作记忆的编码，AV特异性参与工作记忆的存储，而特异性抑制AD或AV均不影响工作记忆的信息提取。进一步用Cal-light的方法标记工作记忆不同时期活动的神经元，发现被标记上的AV神经元的数量在工作记忆的存储期显著增加。这些结果均表明AV神经元在工作记忆的信息存储期的重要作用（图1）。

图1 AV参与工作记忆的存储期

（图源：Roy DS, Zhang Y, et al., PNAS, 2022）

大脑是一个巨大的网络，各个脑区的神经连接错综复杂。接下来，科学家们就想知道AV是通过怎样的神经环路影响工作记忆的。之前的研究显示，AV可以投射到丘脑外的各个区域，例如皮层以及脑下脚[12]。利用光遗传的方法抑制不同的AV环路发现，AV到偏脑下脚（parasubiculum，PaS）的投射特异性地参与了工作记忆。因为PaS可以大量投射到内嗅皮层（entorhinal cortex，EC），而内嗅皮层被认为是大脑最重要地学习记忆中心之一[13]，所以研究人员推断，投射到EC的PaS神经元可以接受来自AV的神经元调控。用神经环路示踪的方法我们验证了这一假设。同时，用光遗传地方法抑制ATN→PaS→EC环路显著影响了小鼠的工作记忆功能。通过对不同环路的调控，研究人员找到了在工作记忆中发挥作用的AV环路（图2）。

图2 AV→PaS环路参与工作记忆的存储期

（图源：Roy DS, Zhang Y, et al., PNAS, 2022）

既然抑制AV神经元活动会损伤工作记忆，那么提高AV神经元的活动能否增强小鼠的工作记忆功能呢？同样利用光遗传的方法，研究人员在工作记忆的不同阶段兴奋AV神经环路发现，在记忆存储期光刺激ATN→PaS环路可以显著提高小鼠的工作记忆（图3）。

图3 兴奋AV神经元可以提高工作记忆

（图源：Roy DS, Zhang Y, et al., PNAS, 2022）

虽然有研究揭示前端丘脑功能异常与老年人执行功能降低相关[4]，但是具体的丘脑环路在衰老相关功能异常的机制还没有人研究过。研究人员首先证实，与年轻小鼠相比，老年鼠的工作记忆功能明显衰退。同时，用脑片电生理的方法，研究人员发现AV神经元的活动在老年鼠降低。那么，如果人为提高这群神经元的活动，能否改善老年鼠的工作记忆呢？答案是肯定的。提高AV神经元的兴奋性或刺激ATNàPaS神经环路均可以改善小鼠的工作记忆功能。值得注意的是，前额叶皮层（PFC）被认为是工作记忆的重要脑区[14]，兴奋老年鼠的PFC也可以提高小鼠的工作记忆，但是提高了小鼠的焦虑样行为，而这种“副作用”在兴奋ATN→PaS神经环路时就不存在。这些结果提示：通过调控AV神经元或者AV神经环路可以改善老年鼠工作记忆的异常（图4）。

图4 调控AV神经元或神经环路可以改善老年鼠的工作记忆

（图源：Roy DS, Zhang Y, et al., PNAS, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究结合光遗传的方法揭示前端丘脑在工作记忆中的重要作用，发现特异性丘脑环路ATN→PaS→EC（前端丘脑→偏脑下脚→内嗅皮层）参与工作记忆的存储。调节该环路可以改善老年鼠工作记忆的异常同时不影响小鼠的其它行为。因此，前端腹区（AV）可能是潜在的用于治疗工作记忆异常的脑区。我们知道，很多疾病例如精神分裂症，阿尔兹海默症都伴随着工作记忆的异常。有趣的是，科学家在部分精神分裂症患者的脑样本中发现前端丘脑神经元数量减少。那么AV是否在精神分裂症或者其它工作记忆缺失的疾病中发挥作用有待研究。研究人员使用光遗传的方法调控神经元的活动，但是目前该方法很难在临床应用。如果可以找到相应的分子靶点，开发非损伤性的治疗方法会是一个有意义的突破。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2118712119

本文中，博士后Dheeraj S. Roy与张颖为共同第一作者，冯国平教授、Dheeraj S. Roy、张颖为共同通讯作者。

冯国平（左），Dheeraj S. Roy（中），张颖（右）

（照片提供自麻省理工学院冯国平实验室）

人才招聘【1】“ 逻辑神经科学 ”诚聘副主编/编辑/运营岗位（在线办公）

往期文章精选【1】Autophagy︱叶一泓课题组揭示引起神经元蜡样脂褐质沉积新分子机理：DNAJC5/CSPα基因突变导致溶酶体稳态失衡【2】J Neuroinflammation | 王伊龙团队报道血液炎症标志物与脑小血管病关系的新证据【3】Science︱非线索性目标导向行为的神经机制【4】Front Psychiatry︱杨志团队报道具有高时间分辨率的状态焦虑跟踪模型【5】Neural Regen Res 综述︱Rho激酶及其抑制剂Fasduil治疗神经退行性疾病的优势【6】Nat Neurosci︱何彦林/徐勇团队合作报道神经性厌食症发生的新机制【7】Transl Psychiatry︱王学义团队在早年应激对成年期认知功能影响的脑机制研究取得新进展【8】Nat Neurosci︱宋娟团队揭示下丘脑环路调控海马神经发生促进记忆提取对抗焦虑样行为【9】Mol Psychiatry︱石云/许争峰/杨建军团队揭示谷氨酸受体突变损害认知的新机制【10】Cereb Cortex︱李昌琪课题组揭示轻强度运动促进小鼠线索性恐惧记忆消的作用和机制

优质科研培训课程推荐【1】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（6月11-12日 腾讯在线会议）【2】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会 5月21-22日 腾讯会议

参考文献（上下滑动阅读）  

1. Harada CN, Natelson Love MC, Triebel KL (2013) Normal cognitive aging. Clin Geriatr Med 29:737-752.

2. Murman DL (2015) The impact of age on cognition. Semin Hear 36:111-121.

3. Hughes EJ, et al. (2012) Regional changes in thalamic shape and volume with increasing age. Neuroimage 63:1134-1142.

4. Grieve SM, Williams LM, Paul RH, Clark CR, Gordon E (2007) Cognitive aging, executive function, and fractional anisotropy: a diffusion tensor MR imaging study. Am J Neuroradiol 28:226-235.

5. Aggleton JP, Keith AB, Sahgal A (1991) Both fornix and anterior thalamic, but not mammillary, lesions disrupt delayed non-matching-to-position memory in rats. Behav Brain Res 44:151-161.

6. Warburton EC, Aggleton JP (1999) Differential deficits in the Morris water maze following cytotoxic lesions of the anterior thalamus and fornix transection. Behav Brain Res 98:27-38.

7. Mitchell AS, Dalrymple-Alford JC (2006) Lateral and anterior thalamic lesions impair independent memory systems. Learn Mem 13:388-396.

8. Savage LM, Hall JM, Vetreno RP (2011) Anterior thalamic lesions alter both hippocampal-dependent behavior and hippocampal acetylcholine release in the rat. Learn Mem 18:751-758.

9. Winter SS, Clark BJ, Taube JS (2015) Disruption of the head direction cell network impairs the parahippocampal grid cell signal. Science 347:870-874.

10. Nelson AJD, Kinnavane L, Amin E, O'Mara SM, Aggleton JP (2020) Deconstructing the direct reciprocal hippocampal-anterior thalamic pathways for spatial learning. J Neurosci 40:6978-6990.

11. Roy DS, et al (2021) Anterior thalamic dysfunction underlies cognitive deficits in a subset of neuropsychiatric disease models. Neuron 109:2590-2603.

12. Jankowski MM, et al (2013) The anterior thalamus provides a subcortical circuit supporting memory and spatial navigation. Front Syst Neurosci 7:45.

13. Yamamoto J, Suh J, Takeuchi D, Tonegawa S (2014) Successful execution of working memory linked to synchronized high-frequency gamma oscillations. Cell 157:845-857.

14. Lara AH, Wallis JD (2015) The role of prefrontal cortex in working memory: A mini review. Front Syst Neurosci 9:173.

本文完